Como BIRB 796 Atos?

Introdução quinases

P38 pertencem à família de Ser /Tre quinases e desempenham um papel vital na geração de respostas intracelulares aos estímulos externos, como estresse e citocinas pró-inflamatórias. Vias da cinase p38 foram bem estudados. Vários estudos pré-clínicos demonstraram que os inibidores de p38 MAP quinases estes são eficazes no controle destas doenças inflamatórias. BIRB 796 é um tal inibidor que foi encontrado para ser eficaz contra a p38a e MAPK isoformas de MAPK p38p.

O nome comercial para esta molécula é Doramapimod e é muito potente no controle da resposta inflamatória [1].

ESTRUTURAS E cinética de BIRB 796

Entre os diferentes tipos de inibidores de p38 MAPK, BIRB 796 pertence à classe de compostos de ureia tendo a estrutura N-pirazole-N'-naphthly. É um inibidor alostérico de p38 MAPK e liga-se a essas quinases com uma taxa mais lenta do que é desligado, as taxas de associação e dissociação entre a enzima e os inibidores são lentos.

Uma taxa menor associação é por causa das confirmações específicas (menos energia) e devido ao anel tolil que oferece uma funcionalidade polar. No entanto, as taxas de associação não são dependentes da circulação de loop. As interações lipofílicas e interações entre as ligações de hidrogênio reduzir as taxas de dissociação entre os inibidores de cinases e [3]. Estes ureia grupo de compostos de diarilo, ligam-se a um local alostérico sobre a enzima quinase p38 MAP. A formação deste sítio alostérico envolve uma forte mudança conformacional.

Esta mudança dentro do sítio ativo é altamente conservada em Asp-Fen-Gli motivo. BIRB 796 provou ser um inibidor eficiente em concentrações baixas mesmo nanomolares [4].

ação sinérgica de BIRB 796 com outros inibidores da

bortezomib é um inibidor proteossomal que estimula a expressão e fosforilação de proteína de choque térmico 27. No interior de células de mieloma ambos Hsp27 e p38 MAPK mostra a resistência à acção de inibidores tais como a dexametasona e bortezomib.

BIRB 796 provou ser um inibidor eficaz, tanto sozinho e em combinação com outros inibidores e bloqueou a sobre-regulação e fosforilação de Hsp27 e p38 MAPK (desencadeada pelo bortezomib). Esta por sua vez activa as caspases e, consequentemente, estimula a citotoxicidade nas células de mieloma. 17-AAG cujo nome completo é de 17 alilamino-17-desmetoxi-geldanamycin é um inibidor eficiente de acompanhante Hsp90. Activação e expressão foram Hsp27-se regulada por 17-